Події в Мессіні 1347 року розгортаються під час епідемії чуми (вона ж «чорна смерть») і поширення її інфекції містом. У цей період торговельні кораблі, що доставляли предмети розкоші до Європи, принесли в ці країни безпрецедентну епідемію — і одним із перших постраждалих міст стала Мессіна, Італія.
У грі гравці беруть на себе роль важливих родин Мессіни, які покидають місто та переїжджають у сільську місцевість через страх заразитися чумою. Роблячи це, вони зосереджуються на порятунку інших жителів і допомагають боротися з чумою в місті. Вони також повинні намагатися процвітати у своїй сільській резиденції, де вони тимчасово розміщують врятованих мешканців. Усі вони чекають там, поки епідемія вщухне, а потім повертаються до Мессіни, щоб заволодіти певними районами міста.